Péptidos natriuréticos

Definición de los péptidos natriuréticos

La insuficiencia cardíaca IC, depende en gran parte de los mecanismos neurohormonales implicados en la fisiopatología de la propia insuficiencia. Mediante la inhibición de éstos, se han podido alcanzar importantes logros terapéuticos. Dentro de estos sistemas encontramos los péptidos natriuréticos.

Los antecedentes de esta familia datan desde los trabajos de Kisch publicados en 1956, donde se observaba la presencia de gránulos específicos de almacenamiento ligados a la membrana de la célula auricular. Ya en 1981 Bold demuestra el efecto natriurético del extracto auricular en ratas.

Hoy se conocen tres tipos de péptidos natriuréticos en el corazón humano: el ANP, el BNP y el CNP. En general son hormonas que se encuentran en distintos tejidos pero principalmente son sintetizadas y almacenadas en los miocitos auriculares y ventriculares. Se unen a receptores específicos en las células endoteliales y fibras musculares lisas, activando la guanilato ciclasa. La producción del GMPc intracelular media los efectos de estas hormonas entre los cuales se encuentra: el incremento del filtrado glomerular, la excreción de sodio, la vasodilatación periférica y la atenuación de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona, adrenérgico y endotelinas.

Péptido natriurético auricular (ANP)

Fue el primero de la familia en descubrirse(8). Es un péptido de 28 aminoácidos, segregados por los miocitos auriculares y ventriculares aunque procede fundamentalmente de la aurícula.

Su precursor es el pro-ANP que se almacena en los miocitos auriculares. El ANP constituye el fragmento C-terminal de este precursor, el cual tiene otro fragmento: N-terminal que carece de actividad biológica pero que puede ser utilizado para medir indirectamente los niveles de ANP y de esa manera ser útil para valorar el diagnóstico y pronóstico en pacientes con IC.

Por otra parte el ANP tiene dos dímeros antiparalelos: el alfa-ANP y el beta-ANP, en condiciones fisiológicas el beta-ANP tiene una acción biológica menos intensa y representa la fracción más pequeña del total de ANP.

La síntesis del ANP se incrementa en respuesta al estiramiento auricular debido al aumento de la presión y/o volumen de la aurícula. Algunos factores humorales circulantes y locales pueden también regular la síntesis de ANP. Se ha planteado que el aumento es menos marcado en los pacientes con IC que tienen una buena función sistólica, y por otra parte existe una buena correlación entre los niveles circulantes de ANP y el tamaño auricular.

Sus efectos biológicos son desencadenados mediante su fijación a un receptor: ANPR-A, que activa la guanilatociclasa, provocando un aumento del GMPcíclico.

Se elimina finalmente mediante dos formas: a través de la endopeptidasa neutra(EN), una ectoenzima, y mediante la endocitosis.

A medida que progresa la IC, aumenta los niveles de ANP sin embargo paradójicamente disminuyen sus efectos, lo cual se ha intentado justificar por varios mecanismos, uno de ellos plantea que en esta fase predomina el dímero beta, que es biológicamente menos activo.

Otro mecanismo refiere una mayor degradación enzimática del ANP por los elevados niveles de EN descritos en la IC. Por otra parte se plantea una disminución de los receptores ANPR-A. Un mecanismo importante lo constituye la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA). Se ha demostrado que en las fases iniciales de la IC (disfunción asintomática del VI) existe un aumento del ANP -en su forma alfa- sin activación del SRAA, posteriormente en las fases más avanzadas de la IC se produce la activación del SRAA, lo que lleva a un incremento de la angiotensina II provocando la activación de la fosfodiesterasa del C-GMP, enzima responsable de la hidrólisis del C-GMP, provocando por tanto una disminución de los niveles de éste y por ende se reduce el efecto natriurético del ANP.


Péptido natriurético cerebral (BNP)

En 1988 fue aislado en el cerebro porcino el segundo componente de la familia conocido como péptido natriurético cerebral (BNP), que constituye el de mayor relevancia clínica.

Consta de 32 aminoácidos, es segregado tanto por los miocitos auriculares como ventriculares aunque procede fundamentalmente de los ventrículos, en respuesta al aumento de la presión y/o volumen ventricular por mecanismos que no están claramente definidos.

Es almacenado en la forma de pro-BNP y se divide en dos moléculas en el momento de su excreción: la porción N-terminal inactiva (NI-proBNP) y el BNP activo, las cuales son medibles fácilmente con radioinmunoanálisis y con técnicas ultrarrápidas.

El BNP que apenas se había elevado en la fase asintomática de la disfunción ventricular, aumenta de forma espectacular al aumentar el grado de IC, de ahí que se plantee que la determinación plasmática del BNP constituya un método excelente para la valoración de la disfunción del ventrículo izquierdo (VI), para confirmar la IC en pacientes que acuden con disnea, para pronosticar la evolución hacia la IC tras un infarto agudo del miocardio (IMA), en el diagnóstico de la hipertrofia ventricular izquierda en los pacientes con hipertensión arterial y también le han relacionado con diversos parámetros hemodinámicos como la presión telediastólica del VI.

Varios estudios han confirmado la relación de los niveles del BNP y la etiología, así por ejemplo en el estudio de Joaquín Osca y colaboradores se observa como en el 38% de sus pacientes la cardiopatía isquémica (CI) era la causa de la IC, y fueron éstos los que presentaron los niveles más altos de BNP, así Talwar et al encontraron una mayor concentración del fragmento N-terminal en pacientes con CI. Otros trabajos sugieren que el BNP aumenta de forma proporcional a la gravedad o tamaño del IMA.

También los valores del BNP se elevan proporcionalmente a la gravedad de la IC valorada por la clase funcional, siendo los valores más altos en aquellos con clase funcional III-IV. Con relación a otros parámetros como el sexo, la edad y la fibrilación auricular, los resultados son divergentes en los distintos trabajos.

Al relacionarlo con la fracción de eyección (FE) se observa de manera general valores más elevados de BNP en aquellos con FE más deprimida. Sin embargo a la hora de valorar las funciones sistólica y diastólica las mesuraciones del BNP no permiten utilizarlo para el diagnóstico diferencial de estas funciones según los resultados de varios trabajos. Otras variables ecocardiográficas han sido estudiadas en relación con el BNP y han presentado una relación significativamente estadística.

Otro elemento que demuestra que éste péptido es un marcador hemodinámico no invasivo lo es sin dudas los trabajos donde se correlacionó con las presiones pulmonares, presiones del VI y aurícula derecha. Nagaya N et al en su trabajo observaron que los altos niveles plasmáticos de BNP tenían una asociación independiente con un incremento de la mortalidad en pacientes con hipertensión pulmonar.

Es importante a la hora de valorar los niveles plasmáticos de los péptidos, tener en cuenta la creatinina plasmática, ya que numerosos trabajos han reflejado que las concentraciones de los péptidos aumentan con la insuficiencia renal, tan es así que se plantea como la segunda causa más importante después de las afecciones miocárdicas, aunque se refiere que existen diferencias entre los niveles plasmáticos de los distintos péptidos en la insuficiencia renal, así el BNP es probablemente el menos influenciado por la función renal.

Péptido natriurético Tipo-C (CNP)

El CNP posee 22 aminoácidos. A diferencia de los anteriores no es natriurético y su acción es fundamentalmente paracrina en el control del tono vascular. Es sintetizado por las células endoteliales. La regulación de su síntesis no es bien conocida, actúa a través de un receptor especifico: ANPR-B, altamente expresado en el músculo liso vascular. Es eliminado de la misma manera que los péptidos anteriores. Su utilidad es muy limitada, pues no se eleva en el plasma de los pacientes con IC, aunque su concentración local en las aurículas y ventrículos sí aumentan con la IC, con efectos locales paracrino que puede resultar importante en la IC.

Adrenomedulina (ADM)

Es un péptido especial por tener además propiedades inotrópicas positivas, con la particularidad de tener mecanismos independientes de AMPc. Estimula la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares de calcio y la activación de la proteincinasa C, activándose el flujo de calcio a través de canales de calcio tipo L. La infusión intravenosa de ADM en casos con IC produjo una disminución significativa de las presiones de llenado ventricular y de las concentraciones plasmática de aldosterona.

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